A világ leghíresebb és legokosabb magándetektívje (Robert Downey Jr.) visszatér - és vár rá néhány nagy meglepetés. Végre emberére akad, nyomába eredhet annak a zseniális bűnözőnek, aki mindarra képes, amire ő csak a rossz szolgálatában. Moriarty professzor (Jared Harris) lelkiismeret-furdalás nélkül követi el a legvadabb bűntényeket. Ha érdekei úgy kívánják, még az osztrák koronaherceget is képes meggyilkolni.
Miközben Watson (Jude Law) az esküvőjére készül, társa nyakig merül az ügybe, és nemcsak a doktort, hanem saját, szintén zseniális bátyját (Stephen Fry) és egy gyönyörű, de veszélyes jósnőt (Noomi Rapace) is magával ránt. Egész Európán keresztül folyik az üldözés, és a professzor egy lépéssel mindig előttük jár.